19世纪以来，全球生物制药工业经历了小分子药物和蛋白类药物两大浪潮，但二者的研发均受到“靶点成药性”的限制 。随着新靶点研发难度日益增大，创新型小分子和蛋白类药物的开发进展也举步维艰。
核酸药物则是以核酸为靶标，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗 ，具有靶点丰富、研发周期短 、药效持久 、临床开发成功率高等优势。经过四十余年的研究积淀，核酸药物在化学修饰、药物递送方面不断取得进展。
近两年，核酸药物呈现加速获批态势 ，特别是疫情期间，新冠mRNA疫苗在研发效率和药物疗效方面所展现的优势让产业界和投资界看到了核酸药物的巨大潜力。未来，具备平台属性的小核酸药物的治疗领域将不断拓展 ，核酸药物有望引领第三次现代制药的浪潮 ，而具备核酸化学修饰和药物递送等核心技术的企业将在行业发展中脱颖而出 ，成为行业“领头羊” 。
在生物医药产业创新高地加速崛起的杭州医药港，就有这样一家核酸药物研发企业——浙江海昶生物医药技术有限公司。海昶生物是一家以药物递送系统开发和产业化为核心 ，专注于mRNA疫苗 、小核酸药物等核酸创新药及高端复杂注射剂开发的企业。此外，海昶生物还成立了由前FDA评审专家杨永胜博士领衔的核酸创新研究院（NAMIC），专注于ASO 、siRNA、miRNA和mRNA等核酸药物的研发和临床转化 。开云电子于2021年投资海昶生物。
围绕核酸药物的发展 ，我们和杨博士进行深入交流，透过杨博士的视野，窥见核酸药物的现在和未来。
* 本文转载自《医药时间》，作者黄媛。
关于杨永胜博士 ：浙江海昶生物医药技术有限公司资深副总裁兼核酸创新研究院院长，曾任百洋医药集团研发副总裁兼首席科学家 ，曾在美国FDA工作16年，任资深药理学家，负责新药和仿制药生物药剂学和药品质量评价，复杂制剂和局部作用药物的生物等效性审评，并参与了多个高端复杂制剂的生物等效性研究工业指南的制订。在密西根大学博士后期间，主要从事基因治疗方面的研究工作。曾在国内率先开展新型药物递送系统脂质体的研究 ，包括处方和工艺的筛选和优化，主要理化特征的分析评估，以及安全性 、有效性和药物代谢动力学的研究。曾主持国家 、省部级和FDA课题多项，发表研究论文50余篇，参编著作多部，获美国专利1项，获省部级科技进步奖多项，多次获得美国人类健康服务部和FDA的奖励，是中国最早一批从事脂质体研究的学者。
医药时间 ：作为国内领先的核酸药物研发企业 ，目前海昶生物产品管线有两大类，一类是核酸创新药，另一类是高端复杂注射剂 ，这两条产品管线是成立之初就平行开展的 ，还是后续随着发展的步伐逐步完善的？杨博士：这两条产品管线是在海昶生物成立之初就有布局，后续随着发展的步伐逐步完善研发管线。公司成立于2013年，已走过了8个年头，公司的发展是一步一个脚印 ，循序渐进 ，厚积薄发 。把高端注射剂的开发作为公司实现资本原始积累的途径 ，改良新药的研发作为公司中长期发展目标，核酸药物的开发作为公司持续发展的长远战略。创始团队开发的广谱抗癌药物HC005已经上市，广谱抗癌药物HC007已经在中国和EMA同步申报，正在开发的还有治疗胰腺癌的HC006 ，治疗真菌感染HC004以及手术后长效镇痛药物HC008。充分利用公司在药物递送系统方面的优势，治疗原发性肾癌的小核酸药HC0201已进入临床二期，治疗原发性肝癌的小核酸药HC0301的IND已获得FDA批准。公司大力推进的重点项目mRNA新冠疫苗HC009和HC010也即将进入临床研究阶段。同时，公司在杭州、山东 、浙江以及印度已布局了五个生产基地 ，供应国内、欧盟和美国市场。医药时间：继小分子药物和抗体药物后 ，核酸药物即将引领医药行业的第三次革命 ，作为一家专注于核酸创新药研发企业，海昶生物有什么独特的技术平台和优势？杨博士 ：长期以来，公司一直在进行小核酸药物的研发，去年成立的核酸创新研究院可以说是顺势而为，乘势而上。顺势而为，就是顺应生物医药发展的大趋势，生物医药的第三次浪潮，即核酸药物的时代已经到来 ，而海昶生物恰恰在核酸药物及其递送系统领域已进行了多年的研究和探索，特别是在核酸递送系统方面，积累了丰富的经验，有了非常深厚的沉淀，开发了具有自主知识产权的QTsomeTM四三体平台，从而精准解决行业药物递送痛点，拥有有多项专利，同时正在开发升级换代的递送系统，可谓是乘势而上。除了充分发挥自身拥有知识产权的核酸药物递送系统QTsomeTM的核心技术优势之外，海昶生物在继续延伸和扩大平台，在核酸药物的设计、合成和修饰等领域进行全面布局，打通开发核酸创新药物的上下游全链条各环节 ，建成功能齐全、优势互补的综合性核酸创新药研发体系 。与此同时，核酸研究院美国分院及团队也在加快建设中 。医药时间 ：核酸药物有自身独特的优势 ，但目前在药物研发上也存在一些棘手的难题，您认为目前有哪些方面是亟待科学家们关注和解决的问题，以及在这些问题上海昶生物将会如何突破？杨博士：核酸药物虽然打破传统药物的三大困境：即“难以成药”、“不可成药”或“效力不足” 。但也有一些难点和痛点，比如：1）不稳定，且易被体内的核酸酶降解；2）核酸分子具有免疫原性，会激活人体免疫系统的反应；3）核酸药物分子结构较大，且带有负电荷，穿透细胞膜的难度较高；4）核酸分子进入细胞后难以从内吞体中逃逸至细胞质中；5）在商业化生产及工艺成本、速度等受限。1）mRNA序列优化及结构修饰，克服免疫原性、提高药物稳定性及表达效率。因此，只有不断优化发展mRNA序列 ，才能在克服免疫原性的同时 ，维持mRNA结构的完整，使疫苗能够更稳定 、更高效地在体内表达。2）安全高效的递送系统是mRNA疫苗能够靶向发挥稳定药效的保障，基于不同的技术和原理，递送系统大致分为LNP（脂质纳米颗粒）、LPX（阳离子脂质体）和LPP（多聚物纳米载体脂质体）等 。海昶生物的具有自主知识产权的QTsomeTM四三体递送系统，不仅可以高效地将核酸递送到细胞质中 ，同时还可以帮助核酸分子从内吞体中逃逸至细胞质中 ，进而发挥作用 ，精准解决行业药物递送痛点。QTsomeTM可产业化，现已实现量产。医药时间 ：目前全球核酸药物研发热情高涨，您认为国内核酸药物研发水平跟国际相比差异或者说差距在哪些方面？杨博士 ：是的，全球特别是国内核酸药物的研发热情高涨，但在整体上 ，国内核酸药物研发水平跟国际相比还是有不小的差距，仍然处于发展初期，尽管差距在不断缩小。主要表现在下面几个方面：1）核苷酸的修饰和药物序列设计方面处于跟跑的阶段，颇受到专利的困扰，这与整体的基础研究不深入和创新能力有限相关 。2）递送系统方面，具有自主知识产权的递送系统不多 ，同样是受到专利的限制。安全高效的脂质成分和处方组成受到专利保护。在众多技术中，LNP是目前最主流的递送系统 。目前全球进入临床的40多个mRNA疫苗项目中，超30种采用LNP技术。在此次新冠疫情中，LNP也再次被Moderna 、BioNTech等众多公司看好并运用至新冠疫苗的开发。但LNP存在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题 。不仅如此 ，载体技术背后的专利壁垒对于mRNA公司未来的发展也至关重要。3）供应链和生态体系需要完善，酶、原材料 、过滤用品和设备等的国产替代。其上游原材料供应商较少导致疫苗生产原料短缺。LNP是一种用于细胞基因疗法的小众化学物质，全球进行这种化学物质生产研发的企业并不多。受疫情影响，mRNA疫苗需求量暴增，导致本就小众的脂质供应商供给更为短缺，尤其是阳离子脂质体。4）商业化生产及工艺成本 、速度方面。目前大规模生产缺乏商业化设备，核心技术及现有设备掌握在极少数企业手中。以辉瑞的新冠疫苗为例，为了解决疫苗的大规模生产问题，其采用的是冲击式射流混合法，该方法能让LNP的各个组分充分地与mRNA分子混合。生产这种冲击式射流混合器的公司是德国Knauer公司。具体的冲击式射流混合器结构和参数是各厂商绝对的商业机密，Moderna 、BioNTech等巨头和这些供应商基本都是排他性合作 ，想要突破这一瓶颈需一定时间 。医药时间：海昶生物的技术专家 ，包括您 ，以及赵孝斌博士、门宇欣博士 、方国栋博士都有FDA工作经历，请问FDA工作经历在对您们推动核酸药物研发进程及国际化等方面是否有一些前瞻性提示 ，主要体现在哪些方面 ？杨博士：是的 ，海昶生物现有4名前FDA审评专家，赵博士曾负责CMC的审评，门博士曾负责临床药理的审评 ，方博士曾负责临床审评 ，我曾负责新药和仿制药的生物药剂学和药品质量的研究和评价，对仿制药包括复杂制剂脂质体、微球和局部作用药物的生物等效性研究结果进行审评。我们几位在FDA的工作经历，几乎覆盖了FDA药物审评的全流程 ，处理过大量药品申报、审评问题，积累了丰富的经验。对于推动核酸药物研发进程及国际化等方面是会有一些帮助，但打铁还需自身硬 ，从立项、开发和申报等都要高标准严要求，这是根本。“国际化”的话题一直非常热，有人认为FDA把对中国药企的门给关上了 。事实上，在药品的监管上，各国的监管机构特别是FDA还是非常专业的 。产品开发早期就要对标前沿，必须要有很明确的创新定位 。如果开始做的时候没想创新 ，只想走捷径，做出一个不是特别好的产品还想“国际化”，可能性会很小的。医药时间 ：您认为核酸药物未来的发展趋势如何，在与小分子药物、抗体药物等的竞争中能否开辟出一条新的道路？杨博士：如前所述 ，核酸药物打破传统药物三大困境 ：“难以成药”、“不可成药”与“效力不足”。在人体疾病相关的致病蛋白中，有超过80％的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白质靶点 。如果以RNA或DNA为靶点，能够大幅度治疗疾病的靶点比例。一方面 ，可以针对细胞内的mRNA、siRNA等 ，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的；另一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。因此，核酸药物有望突破现有靶点的成药局限性，攻克“不可靶向” 、“不可成药”疾病的难题。目前全球已有13款核酸药物获批 ，2种mRNA疫苗获得FDA批准，众多核酸药物在临床试验中 ，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。相比传统从蛋白水平发挥作用的药物具有高特异性、高效性、长效性等明显优势。由此可见，在与小分子药、抗体药等的竞争中，核酸药物能够开辟出一条新的道路。多数核酸类药物的作用基础是碱基互补配对原则，只需知道靶基因的碱基序列，核酸药物的序列设计就十分容易 ，化学修饰和递送系统的设计与序列的设计是相对独立的；相比之下，小分子和抗体药物的发现和优化过程中，对活性、PK/PD等性质的优化均需要对结构做改动 ，需要花费大量的工作 。因此，在与小分子药物、抗体药物等的竞争中核酸类药物占尽了优势。
